تله‌هایی که کروناویروس را خنثی می‌کنند

به گزارش ایران اکونومیست و به نقل از نیشن ورد نیوز، پژوهشگران پیشتر یک پروتئین گیرنده ساخته بودند تا به مقابله با ویروس‌هایی بپردازند که از واکنش ایمنی میزبان فرار می‌کنند. ایده اصلی ورای راهبرد آنها این است که ویروس‌ها نمی‌توانند طی روند تهاجم به گیرنده‌های مشابه تله مقاومت کنند.

یکی از رایج‌ترین گیرنده‌های انسانی که برای ورود به سلول‌های مبتلا به کروناویروس استفاده می‌شود، گیرنده موسوم به "ACE2" است. کروناویروس از گیرنده ACE2 برای ورود به سلول‌های میزبان استفاده می‌کند.

بنابراین، دانشمندان به تجزیه و تحلیل ACE2 محلول به عنوان یک گزینه بالقوه برای به دام انداختن کروناویروس‌ها علاقه زیادی دارند. پژوهشگران "دانشگاه کیئو"(Keio University) ژاپن اخیرا تحولات مربوط به گیرنده‌های نوترکیب ACE2 را در برابر کروناویروس‌ها بررسی کرده‌اند.

"دامنه اتصال گیرنده"(RBD) موجود در ناحیه "S1" پروتئین خوشه‌ای کروناویروس، به گیرنده ACE2 سلول میزبان متصل می‌شود. دامنه "S2"، همجوشی غشاء را تقویت می‌کند و به ژنوم ویروس امکان می‌دهد تا به سلول میزبان وارد شود. تا به امروز، تمام واکسن‌ها و داروهای موجود کووید-۱۹، علیه پروتئین خوشه‌ای کروناویروس طراحی شده‌اند.

ظهور انواع مختلف کروناویروس، کارآیی واکسن‌های موجود کووید-۱۹ را به دلیل جهش‌های ژنومی کاهش داده است. برخی از سویه‌ها مانند دلتا و اُمیکرون می‌توانند از واکنش ایمنی ناشی از واکسیناسیون یا عفونت طبیعی فرار کنند. بنابراین، نیاز فوری به راهبردهای جایگزین برای رسیدگی به مشکل رو به رشد ویروس‌هایی مانند کروناویروس احساس می‌شود که کارآیی درمان‌های موجود را کاهش می‌دهند یا از اثر درمان جلوگیری می‌کنند.

پژوهشگران در این پروژه، استفاده از تله‌های مهندسی‌شده ACE2 را به عنوان یک روش جایگزین برای مقابله با مشکلات مربوط به تکامل ژنومی کروناویروس ارزیابی کرده‌اند. این گیرنده‌ها می‌توانند ویروس را به گونه‌ای خنثی کنند که در اجتناب از ویروس، بسیار موثر باشد.

گیرنده‌های تله مانند پیش از این، برای کنترل رگ‌زایی و بیماری‌های خودایمنی به کار می‌رفتند. برخی از قابل‌توجه‌ترین گیرنده‌های فریب‌دهنده، شامل گیرنده‌های مبتنی بر "آنتی‌ژن-۴ مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک"(CTLA4)، "گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی"(VEGFR) یا "گیرنده فاکتور نکروز تومور"(TNFR) هستند. پیش از این، "ACE2 محلول نوترکیب انسانی"(rhACE2) به عنوان یک داروی ضد التهابی برای درمان "سندرم دیسترس تنفسی حاد"(ARDS) ساخته شده بود.

یک پژوهش جدید گزارش داد که همه ویروس‌ها از جمله سویه اُمیکرون، نسبت به درمان حساس باقی مانده‌اند. طی همه‌گیری کنونی، چندین گروه تحقیقاتی به طور مستقل، جهش‌های تقویت‌کننده ترکیبی را طراحی کرده‌اند تا ناحیه "Fc" ایمونوگلوبولین‌ها را با ACE2 محلول ترکیب کنند و اثر خنثی‌سازی ضد ویروس‌ها را افزایش دهند.

مطالعات بالینی شامل استفاده از rhACE2 هم در داوطلبان سالم و هم در بیماران، هیچ تغییر مفیدی را با توجه به پیامد بالینی حاد نشان نداده‌اند. با وجود این، هر دو گروه مورد بررسی، هیچ واکنش نامطلوبی را به دارو نشان ندادند.

اثربخشی rhACE2 نیز به عنوان یک گیرنده فریب‌دهنده برای درمان کووید۱۹ ارزیابی شده است. آزمایش‌های بالینی فاز دوم نشان داده‌اند که این درمان وریدی، نتایج بالینی را در بیماران بستری‌شده مبتلا به کووید-۱۹ بهبود نمی‌بخشد. با وجود این، بهبودهای جزئی گزارش شده‌اند.

پتانسیل درمانی rhACE2 را به عنوان یک گیرنده فریب‌دهنده در برابر کووید-۱۹ می‌توان از طریق روش جهش‌زایی ACE2 بهبود بخشید. این راهبرد می‌تواند واکنش ایمنی ضد ویروسی و اثرات اسیدی را افزایش دهد که هر دو از ویژگی‌های ضروری درمان‌های موثر کووید-۱۹ هستند.

در مقایسه با ACE2 بومی، گیرنده‌های تله مانند ACE2 باید میل ترکیب بالاتری را برای پروتئین خوشه‌ای کروناویروس نشان دهند. این کار می‌تواند در مورد خنثی‌سازی ویروس در سطح سلول میزبان با استفاده از دوزهای بیولوژیکی استاندارد اطمینان حاصل کند.

"اسکن جهش عمیق"(DMS)، روش دیگری است که برای تجزیه و تحلیل جامع جهش‌زایی استفاده می‌شود. اگرچه این روش، داده‌های بسیاری را در مورد جایگزینی آمینو اسید ارائه می‌دهد که به درک ویژگی‌های پروتئین ذاتی کمک می‌کنند اما فقدان یک روش استاندارد می‌تواند به بروز مشکلاتی در انتخاب جهش‌هایی منجر شود که با هم‌افزایی مرتبط هستند.

این مشکل را می‌توان از طریق مدل‌سازی محاسباتی حل کرد که بر پایداری یا انرژی آزاد اتصال پروتئین تاثیری نمی‌گذارد. به عنوان مثال، مدل‌های "هم‌ترازی توالی چندگانه"(MSA) برای هم‌تراز کردن بیش از سه پروتئین بیولوژیکی یا توالی DNA و تجزیه و تحلیل روابط تکاملی بین توالی‌ها استفاده شده‌اند.

گیرنده‌های فریبنده ACE2 می‌توانند چالش‌های مرتبط با توانایی فرار از ویروس‌ها را به طور موثر کاهش دهند. شواهد حاصل از پژوهش‌های پیشین مربوط به جهش‌زایی DMS و ACE2، از امکان استفاده از پروتئین گیرنده ACE2 در حداقل دوزها علیه عفونت کروناویروس پشتیبانی می‌کند.

غربالگری جامع گیرنده‌های مهندسی‌شده ACE2 برای پروتئین‌ها به ویژه پروتئین‌های غشایی، به کشف خطرات مرتبط با اثرات احتمالی خارج از هدف کمک می‌کند. روی هم رفته، پژوهشگران خوشبین هستند که گیرنده‌های ACE2 ممکن است در برابر کروناویروس جدیدی که در حال حاضر در حال پیشروی است، موثر باشند.

این پژوهش، در مجله "Trends in pharmacology" به چاپ رسید.